Ads by Google 

上記の広告は１ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

気分障害・双極性障害の原因　５ 

２）精神薬理学的研究

三環系抗うつ薬，SSRI，SNRIをはじめとする多くの抗うつ薬に共通する薬理作用として，モノアミン*・トランスポーター*（セロトニン・トランスポーターやノルアドレナリン・トランスポーター）を阻害して，シナプスのモノアミン*を増やす事があります。

ここで対象になるモノアミンは，主としてセロトニンとノルアドレナリンです。
トランスポーターとは，シナプスに放出された化学伝達物質（例．モノアミン）の再取り込みを行なう輸送機構で前シナプスにあり，抗うつ薬の作用点です。

その薬理作用から考えられた仮説は，「うつ病は，モノアミン伝達の低下が原因でおこり，躁病では逆に亢進している」とするいわゆるモノアミン仮説です。

抗うつ薬の一次的作用点がモノアミン・トランスポーターの阻害であることは，事実ですが，この作用は投与直後に起こるのに，抗うつ薬の効果発現に2-3週間かかるという臨床的事実を説明できないのが，この仮説の欠点でした。

それを説明するものに，うつ病の受容体過感受性仮説が提唱され，それにはノルアドレナリンβ受容体とセロトニン受容体のダウンレギュレーションが関係していました。
正常人では，モノアミンの量が多いと，受容体の量を減らし（ダウンレギュレーション），モノアミンの量が少ないと受容体が増えました（アップレギュレーション）。ストレスでモノアミンが増えても，ダウンレギュレーションで神経伝達が正常でした。
うつ病では病前はシナプスへのモノアミン放出が少なく，これを補うために受容体数が増え感受性を高めています（アップレギュレーション）。しかしここにストレスでモノアミン放出が高まると，受容体が過剰に反応してうつ病が生じるというものです。
 
しかし，SSRIを長期投与してもノルアドレナリンβ受容体のダウンレギュレーションは起きないため，この仮説の一般性は否定されてしまいました。

その次は，細胞内情報(シグナル)伝達系*（G蛋白，MAP2，c-fosやzif，CREB)への作用が考えられましたが詳細は，難しすぎるので避けます。しかし細胞内情報伝達系はリチウムの作用機序にも重要と言われています。
 
加藤先生のHPではうつ病のストレス原因説とセロトニン説が記載され前者は前節に上述しました。うつ病になりやすい人は、元々神経伝達物質であるセロトニンが出にくい体質を持っていると考えられています。こうした人では、セロトニン低下がうつを招くという説もあります。逆に、セロトニンが欠乏している人では、セロトニンに対して受容体が過敏になっており、ストレスでセロトニンが過剰に分泌されるとうつになる、という説もあります。
http://square.umin.ac.jp/tadafumi/Q&A(Biology_of_Depression).htm
 
一方，BDNF*（brain-derived neurotrophic factor，脳由来神経栄養因子）やNT3 (Neurotrophin-3)などの*神経栄養因子の増加作用も見つかっていて，それと関連して海馬神経新生促進作用を持つことが分かってきて，これに要する時間がちょうど2-3週間かかるのでした。

つまり，「ストレスにより神経細胞の突起が縮み，新たに作られる神経細胞も減少してしまいます。ところが抗うつ薬はセロトニンを増やすことで，BDNFなどを増やし，それが神経細胞の突起を伸ばしたり，新たにできる神経細胞を増やしたりして，途切れた神経回路を繋ぎ直す」という考えが提唱されたのでした。この説は従来の説と非常に異なったので受け入れられるの時間がかかりましたけど，現在では広く信じられています。私もこの仮説が好きです。リチウム・気分安定薬もBDNF・神経新生などを増やす事が分かっています。
　
抗うつ薬で効果があっても，すぐ減量・中止せず1年くらいその量を続ける方が良いという単極性うつ病の臨床治験をうまく説明してくれます。
双極性障害の場合にも，1年投与するかは，議論の対象ですけど，躁転した場合は即座に中止すべきでしょう。そうでない場合に1年投与した方がよいという報告はあります。
 
 
３）キンドリング*
http://m2fazami.blog26.fc2.com/blog-entry-17.html
キンドリングは，神経細胞に痙攣を起こす最少電圧（閾値）以下の微小の電圧刺激を繰り返し与えることにより，そのような小さな電気刺激でも全身けいれんが起きる現象をいいます。これは，焚き木を燃やす時の焚きつけに似ていることからキンドリング（焚きつけ，燃え上がり)現象と名づけられました。新たな神経ネットワークが繰り返しの刺激で作られ，痙攣しやすくなる為と言われます。刺激は当初は電気刺激でしたが，その後薬物でも起こる事が示されました。
最初はてんかんのモデルでしたけど，双極性障害にも応用され，躁病の発生機序を説明するものと考えられています。すなわち双極性障害の初期は強い誘因がないと躁病にならないけど，繰り返しエピソードを経験すると自然に躁病が起こるようになって，周期も短くなるのが，キンドリングで説明できると考えたのでした。また，抗けいれん薬が気分安定薬作用を持つ説明となっています。

また，このことは早期から積極的に躁病相を抑えておかないと，神経ネットワークが作られより躁病を起こしやすくなる可能性を示唆します。

 

FC2ブックマークに追加

Comments

Comment Post















管理者にだけ表示を許可する

Trackbacks

Trackbacks URL
http://m2fazami.blog26.fc2.com/tb.php/316-6ce48108