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FDAが抗てんかん薬に伴う自殺行動・希死念慮について警告 

抗てんかん薬に伴う自殺リスクについての総論をFDAが出す

 

FDAが、さまざまなランダム化比較対照試験に基づいて抗てんかん薬に伴う自殺リスクの統計のまとめと評価の最新版を出した

 

米国食品医薬品局（FDA）が、さまざまなランダム化比較対照試験に基づいて抗てんかん薬に伴う自殺リスクの統計のまとめと評価の最新版を5月23日にインターネットで公開した。このまとめは2008年3月5日付けの版の些細なデータの矛盾を2箇所修正したものである。

 

「FDAは、抗てんかん薬の使用による自殺リスク（自殺行動と自殺念慮）が増大する可能性を憂慮して、11種の薬剤のメタアナリシスを実施した」とFDAのMark Levenson, PhDらが記述している。「抗てんかん薬は、てんかん以外の精神疾患などの適応にも使用されている。」

 

自殺事象と抗てんかん薬とが関連している可能性を調べる目的で、FDAは2005年3月、2005年7月、2006年5月、2007年1月に抗てんかん薬の広告主に手紙を送り、FDAの再検討用にプラセボ対照試験のデータ提出を求めた。その手紙には、自殺事象を特定する個々の判定基準と、提出用データの書式の指定が記載されていた。

 

データ分析に先立ち、神経学部門の医学評価担当者と定量的安全性・薬剤疫学グループ（Quantitative Safety and Pharmacoepidemiology Group）の統計評価担当者が、研究の目的、エンドポイント、被験者集団、下位集団、用いられた統計手法の定義を行った。それに基づいて統計分析の計画が立てられた。統計手法はプラセボ対照試験の整合性を維持するようにし、各試験の背景の事象発生率に差があってもいいようにした。

 

主要分析の対象集団は、199本のプラセボ対照試験において試験薬群に登録された患者27,863例と、プラセボ群に登録された患者16,029例である。試験された薬剤は全部で、カルバマゼピン、divalproex、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、カルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、トピラメート、ゾニサミドの11種類であった。

 

年齢が5歳以上であることを分析対象になる患者の条件とした。患者の平均年齢は42歳であり、女性が55%、白人が79%、北米在住者が61%を占めていた。治療群間で年齢、性別、人種、居住地に有意差はなかった。

 

治療期間は、プラセボに割り付けられた患者群（77日間）のほうが活性薬に割り付けられた患者群（73日間）よりも有意に長く、治療中止率もプラセボ群のほうが有意に小さかった。

 

活性薬に割り付けられた患者では自殺完遂例が4例あったが、プラセボに割り付けた患者では1例もなかった。活性薬群、プラセボ群のいずれの患者群においても、もっとも多く報告された自殺事象は自殺念慮であり、その次が自殺企図であった。臨床試験間の差を調整する前での自殺行動または念慮の事象を示した者の割合は、活性薬に割り付けられた患者群が0.37%で、プラセボに割り付けられた患者群が0.24%であった。

 

抗てんかん薬の投与を受けた患者は、プラセボの投与を受けた患者に比べて、自殺行動または自殺念慮のリスクが大きかった。活性薬群とプラセボ群とを比較した場合の自殺行動または自殺念慮を持つ全オッズ比（OR）の推計値は、1.80（95%信頼区間[CI]は1.24 - 2.66）であった。

 

個々の薬剤についての知見は、この全体的な知見にだいたい一致していた。推計ORが1より大きかった薬剤は8種類あり、1より少なかった薬剤は2種類あった。

 

自殺行動の推計ORは2.92（95%CIは1.44 - 6.47）であり、自殺念慮の推計ORは1.45（95%CIは0.93 - 2.30）だった。感度分析によって、統計手法と治療群間の治療期間の差に対してこれらの結果が堅牢であることが証明された。

 

「ランダム化プラセボ対照試験において、抗てんかん薬にはプラセボに比べて自殺のリスクの増大が見られる」と総論の著者らは記している。「この影響は、11種類の薬剤全体を通じて一貫しているようである。」

 

分析されたサブグループの中でORにもっとも強い影響があったのは適応と居住地であった。推計ORがもっとも大きかったサブグループは、てんかん適応の群であり（3.53、95%CIは1.28 - 12.10）、それに対して精神疾患適応の群は1.51（95%CIは0.95 - 2.45）、その他の適応のサブグループは1.87（95%CIは0.81 - 4.76）であった。また、精神疾患適応の群はプラセボ群のリスクがもっとも大きく、リスク差も精神疾患適応の群がもっとも大きかった。

 

非北米人の推計ORは4.53（95%CIは1.86 - 13.18）であり、北米人（1.38、95%CIは0.90 - 2.13）よりも顕著に高かった。

 

薬剤治療を受けた患者群の自殺事象のリスクの増大は、治療開始から1週間という早い時期から現われ、少なくとも24週までは持続していた。24週以降はデータが乏しいので、この時期以降について結論を出すことができなかった。

 

薬剤の影響のパターンについては、年齢、性別、人種、使用状況、処方された薬剤のグループ（ナトリウムチャネル遮断薬、GABA作動薬・GABA模倣薬[divalproex、ガバペンチン、プレガバリン、チアガビン、トピラメート]、炭酸脱水素阻害剤）に基づいたサブグループ間に明らかな差はなかった。年齢による5つのサブグループのうち4群で、推計ORが1より大きかった。

 

「リスクの増加に特に寄与していることが明らかな患者サブグループはなかった」と著者らは結論で述べている。「リスクの増加はほぼ全部のサブグループで見られたが、てんかんの非北米人患者は相対リスクが高い可能性がある。」

 

FDA. Statistical Review and Evaluation: Antiepileptic Drugs and Suicidality. Published online May 23, 2008.
http://www.medscape.com/viewarticle/576115

 

http://www.fda.gov/CDER/Drug/infopage/antiepileptics/default.htm
http://www.fda.gov/CDER/Drug/InfoSheets/HCP/antiepileptics200812.htm
12/16に更新が行なわれています。
 
 

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