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双極性障害（BP)の妊娠・出産・授乳 改訂版　下書き　（後） 

双極性障害（BP)の妊娠・出産・授乳 改訂版　下書き　（後）

妊娠-分娩後までの薬物療法　薬効別

●気分安定薬では，リーマスがデパケン（VPA)、テグレトール（CBZ)より安全という見方が海外文献でされています。

催奇形性はVPAとCBZの神経管閉鎖不全などの頻度は、リチウムの心奇形性より高いです。
しかし、てんかん女性では高用量でない単独投与で妊娠成功例がかなり報告されています。VPA≦1000mg(ふつう徐放剤600-800で60μg/ml前後の血中濃度をたもつ），CBZ≦400mg以下が推奨される。
神経管閉鎖不全などの奇形がデパケン（VPA)とテグレトール（CBZ)で起きるのは葉酸というビタミンBの1種で防げる可能性があるので内服(1-4mg/day)が妊娠初期から推奨されます。
10-20mg/dayのビタミンKも補ったほうがよいようです。出生前1-2週間，ビタミンK1を経口投与し，出生時，新生児に1mg筋肉注射して，新生児出血を予防します。

昔はCBZの方が妊娠で安全とされたけど、その後，CBZの副作用のスチーブン・ジョンソン症候群からVPAと全般危険度はあまり変わりないと言われました。しかし、2006年のFDA警告改定でVPAの催奇形性の数字がまた上がってしまいました。従って現在デパケン＞テグレトール＞リーマスの順で危険です。　3)4)などから

約1000mgのデパケンを妊娠第１三半期にとると、新生児に10.7%の先天異常（神経管閉鎖不全は4%）を生じたと言う統計があります。3)4)などから
テグレトールでは、別の調査で主要な先天異常は2.5%であったそうです。
リチウムの奇形（心奇形を含む）は，0.05-0.1%とか，対象群の10-20倍と言われます。でも抗けいれん薬に比べると頻度が圧倒的に小さいのです。

しかし，リーマス，VPA，CBZのFDA妊娠カテゴリーはD（原則禁忌*注1）ではあります。でも双極性障害の場合，注意深い配慮で使用できると場合があるでしょう。

*注1）ヒトの胎児に明らかに危険であるという証拠があるが、危険であっても、妊婦への使用による利益が容認されることもありえる(例えば、生命が危険にさらされているとき、または重篤な疾病で安全な薬剤が使用できないとき、あるいは効果がないとき、その薬剤をどうしても使用する必要がある場合)。

リボトリール，ランドセン（クロナゼパム）（BZ系）は、安全だけど気分安定薬としての有効性の証拠は少ないです。

気分安定薬は催奇形性の可能性があるから、使う必要があるなら単独投与が望ましく、するとリーマス、デパケンくらいしかBPでの単独投与の有効性の強い証拠がないのでした。

●抗精神病薬では定型抗精神病薬（メレリルをのぞく）が概ね安全です。高プロラクチン血症の副作用があって妊娠しにくくなります。フェノチアジン系とブチロフェノン系に歴史があります。高力価抗精神病薬の方がが良いという意見があって、セレネースやPZCなどです。
定型抗精神病薬のデポ注射製剤は2-4週間持続するので，妊娠を予定するなら使わないで下さい。妊娠中に使って平気というデータはあるけど、妊娠が判って急に止められない問題があります。

非定型抗精神病薬は糖尿病の素因がなければ安全でしょうけど、経験が少ないです。高プロラクチン血症の副作用が少ないです。ジプレキサ＞リスパダール＞セロクエルは比較的妊娠症例が多いです。
妊娠は糖尿病の初発や増悪を来たしやすい時期なので，家族歴や肥満とか他の危険因子があったら特に注意してください。

抗精神病薬を，上記の気分安定薬代わりに使えるかは問題です。
定型抗精神病薬ではうつ病相の誘発が心配され，定型抗精神病薬を使っても躁病の再発を予防しなかったというデータがあります。
非定型のジプレキサ，エビリファイには，FDAで躁病相と維持療法への認可があります。セロクエルでは，躁病相とうつ病相の使用に認可があります。リスパダールには躁病相に認可があるので、非定型抗精神病薬は一般に躁病と維持療法に使えるのかもしれないけど、充分なデータはありません。ルーランは国内開発品なので、統合失調症でのデータしかありません。エビリファイの妊婦症例報告も数例だけでした。

イギリスのNICEガイドラインは少量定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬による安定化を勧め、さらに高プロラクチン血症を避ける処方を選ぶように書いています。

●ベンゾジアセピン（BZ）系（妊娠末期は除く）も概ね安全です。妊娠末期に使うと、新生児に移行して、呼吸抑制を抑制をおこしたり、薬物離脱症候群をおこします。分娩の数週間前から減量中止すべきです。
ただ，セルシンを3ヶ月以内に使った場合，兎唇が増えたというデータはあります。
また，この群の薬はBP治療の必須薬ではないと考えられています。不眠・不安の問題がなければなるべく漸減・中止か，他の抗精神病薬などに切り替えます。

●三環系抗うつ薬は、妊娠中安全ですが、BP個人によっては躁転の危険性が無視できないでしょう。以前使用しているか、使用中のものなら問題が少ないでしょう。
一応、トフラニール，トリプタノールが経験が多いようです。四環系抗うつ薬のデータはやや不足しているけど，安全と考えられ，ルジオミール・テトラミドの経験が多いです。

SSRIはパキシルで催奇形性の警告が入ったので、他のSSRIを使うか、SSRI全部を避けた方がいいかもしれません。
またSSRIの20週以降の使用には稀だけど新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）の報告があります。パキシルとジェイゾロフトでPPHNの報告例がありますが，ルボックス/デプロメールにはデータ自体がありません。
また，妊婦が妊娠末期までSSRIを飲んでいると，新生児に薬物離脱症状がでます。従来型の抗うつ薬よりSSRIで起きやすいようです。
日本に入っているSSRIでは，妊娠中ジェイゾロフト（セルトラリン）が比較的妊娠での使用経験が多く安全で，ルボックスは経験は少ないけど安全のようです。

三環系抗うつ薬とSSRIの比較では，妊娠での安全性は前者が勝りますが，BPでの安性は個人差もあるけど一般には後者でした。
SNRIなどその他の抗うつ薬はデータが少ないので使用を避けるのが無難です。

また，双極性障害に，（充分気分安定薬を使っている場合），抗うつ薬は効きにくいか，効果はないという研究があります。

●薬物離脱症候群など出産前後の問題
妊婦が分娩直前あるいは分娩まで、向精神薬を飲んでいて出産すると、新生児に薬物離脱症候群が起きることがあります。また新生児に薬物が移行して問題、特に呼吸・中枢神経抑制を起こすことがあります。後者は薬物が代謝・排泄されるまで、新生児をサポートする治療が主体です。

理想は、新生児への毒性防止の為に、出産前から慎重に薬物を減量・中止する事が望まれます。しかし無理な減量・中止はかえって悪影響の事もあるので、よく相談してください。

薬物離脱症候群で、特に有名なのが、ベンゾジアセピン系の薬で、妊婦・新生児にも薬物離脱症状も起こします（過敏症状など）。一方、新生児への薬物移行によって過鎮静、呼吸抑制遷延なども起きえます。
抗うつ薬は概ね安全と見られていたけど、SSRIの１部で起こることから全体に注意が必要です。BZ系の薬ほど漸減・中止が簡単でないから、主治医と相談してください。

●授乳について、日本では乳汁に移行するので全てダメと注記されています。しかし、海外にはかなり，テグレトールとデパケンについて、てんかん女性の場合と
同様、授乳を許可するガイドラインがあります。　1)−3)，5)-11)
リーマスについては、少なくともVigueraの論文で、乳汁と乳児の血中濃度を測って安全と主張しています。3)の総説も許可する方針です。

一方、5)Kohenと1)Brighamとはリーマスを絶対授乳不可の禁忌としています。6）は推奨せずでした。

イギリス（NICE)のガイドラインはリーマス・ベンゾジアゼピン系は授乳不可として、抗精神病薬を授乳可としていました。抗けいれん薬は個々に考慮のようです。
SSRIは比較的危険なの(プロザック？）もあるけど日本に入っていません。ジェイゾロフトが比較的安全でしょう。ルボックスはデータがあまりありません。

BZ系でも，リボトリール（クロナゼパム）は乳汁に移行しないという報告がありました。アモバンは乳汁に移行が良いので避けるべきだけど，マイスリーはあまり移行しないそうです。

気分安定薬の授乳危険性は3）5）によれば，リーマス＞CBZ≒VPA，6）によれば，リーマス＞CBZ＞VPAのようです。てんかん女性の経験は多いので，充分に新生児・乳児を小児科でチェックするなら，CBZ，VPAは可能のように思います。

もし，妊娠後期に向精神薬を飲んでいて，授乳するなら，薬剤の変更は悪影響かもしれないそうです。新生児の未熟な代謝機構に複数の薬を曝すべきでないと言う考えです。
もし未熟児・低体重時や早産の場合は、薬の代謝・排泄力が弱いので，授乳を避ける方に意見がぐっと傾くでしょう。
満期産の新生児でも、代謝能力は低く、3週くらいで上がってきます。それまでか，8-12週まで待って，授乳する事も可能でしょう。
薬による断乳処置をとらず、搾乳を続けて授乳能力を維持すればいいのです。

そもそも妊娠中に母親が服用して薬の胎児への移行は相当量だけど、乳汁を介する移行量は少ない事が多いです。胎児の血中濃度が母の治療濃度の10%以下の場合はあまり心配する必要はないそうです。
妊娠中に服用せず、分娩後開始する場合は別の状況で熟慮してください。

勇敢な母親と主治医がこのデータに納得すれば、授乳が試みられるでしょう。たぶんリーマスは諦め，デパケン，テグレトール，抗精神病薬，抗うつ薬であれば。


文献
BP全般の総説
1）Peter M. Brigham, MD：The Psychopharmacology of Bipolar Disorder　07　33ページ
http://home.comcast.net/~pmbrig/BP_pharm.html

http://home.comcast.net/~pmbrig/BP_pharm.html#Pregnancy

2)CG38 Bipolar disorder: NICE guideline　イギリスNICEガイドライン　06　76ページ
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG38niceguideline.pdf
CG38 Bipolar disorder: Full guideline　592ページ
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG38fullguideline.pdf
BPの妊娠・授乳の総説
3)Yonkers：Management of bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period.　2004
http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/full/161/4/608

4)Kohen：Psychotropic medication in pregnancy　2004
http://apt.rcpsych.org/cgi/content/full/10/1/59
5)Kohen：Psychotropic medication and breast-feeding　2005
http://apt.rcpsych.org/cgi/content/full/11/5/371

6）Burt：The use of psychotropic medications during breast-feeding.　2001
http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/full/158/7/1001

7)Viguera：Managing bipolar disorder during pregnancy: weighing the risks and benefits.　2002
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12085677?

Medscape
8)Stowe：The Management of Bipolar Disorder During Pregnancy　2007
http://www.medscape.com/viewarticle/565128_print

9)Ward：Collaborative Management of Women with Bipolar Disorder During Pregnancy and Postpartum: Pharmacologic Considerations 2007
http://www.medscape.com/viewarticle/551020_print

10)Kuo：Bipolar Disorder ? How Best to Treat Lactating Women: Psychiatry and Mental Health Viewpoint　2007
http://www.medscape.com/viewarticle/556690_print
Viguera：Lithium in breast milk and nursing infants: clinical implications. Am J Psychiatry. 2007; 164(2):342-5
http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/full/164/2/342
11)Bipolar Disorders and Women: Special Considerations. An Expert Interview With Adele Casals Viguera, MD 2005
http://www.medscape.com/viewarticle/506804_print

個別研究
12)Gentile：Prophylactic treatment of bipolar disorder in pregnancy and breastfeeding: focus on emerging mood stabilizers.　2006
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16696822?

13)Stopping Mood Stabilizers During Pregnancy Doubles Relapse Risk in Bipolar Disorder　2008
http://www.medscape.com/viewarticle/568220_print
Risk of recurrence in women with bipolar disorder during pregnancy:prospective study of mood stabilizer discontinuation.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18056236?dopt=Abstract

14)兼本浩祐：てんかん学ハンドブック　医学書院　2006年　抗けいれん薬と妊娠･授乳の事が書かれています。

15)岡野禎治　妊娠・産褥期ー最近の予防・介入に関した知見ー日本臨床　2007,9:1689
日本の論文だけど，BPの事は書かれていません。

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